Вич-инфекция и спид

ВИЧ-инфекция и СПИД

I. ВИЧ поражает клетки (прежде всего лимфоциты), несущие на своей поверхности рецепторы CD4. В результате снижается число лимфоцитов CD4 (хелперов), нарушается клеточный иммунитет, развивается поликлональная активация B-лимфоцитов и нарушается гуморальный иммунный ответ. Нарастающее поражение иммунной системы в конце концов приводит к развитию оппортунистических инфекций и злокачественных новообразований, то есть к СПИДу. От заражения ВИЧ до развития СПИДа проходит примерно 10 лет. Вирус передается при половых контактах, инъекциях, операциях, трансплацентарно и при кормлении грудью. Лечение ВИЧ-инфекции и СПИДа включает антиретровирусную терапию, лечение и профилактику оппортунистических инфекций и лечение злокачественных новообразований.

II. Диагностика ВИЧ-инфекции. Исследование на ВИЧ-инфекцию проводят только с согласия больного.

А. Показания. Исследование на ВИЧ-инфекцию показано следующим категориям лиц.

1. Группы риска

а. Инъекционные наркоманы.

б. Гомосексуальные и бисексуальные мужчины.

в. Проститутки.

г. Больные гемофилией.

д. Половые партнеры всех перечисленных выше лиц.

е. Половые партнеры ВИЧ-инфицированных.

ж. Лица, страдающие заболеваниями, передающимися половым путем.

з. Лица с большим количеством половых партнеров, не использующие презервативы.

и. Лица, которым была перелита кровь или ее компоненты с 1977 по 1985 г.

к. Лица, которые считают, что рискуют заразиться СПИДом.

л. Больные с симптомами, подозрительными на СПИД.

2. Беременные.

3. Больные с активными формами туберкулеза.

4. Стационарные больные в возрасте 15—54 лет в местностях, где антитела к ВИЧ выявляют более чем у 1% населения или выявляют СПИД более чем у 1 из 1000 госпитализированных.

5. Доноры крови, спермы и органов для трансплантации.

6. Медицинские работники, выполняющие инвазивные вмешательства.

7. Лица с профессиональным риском (например, специалисты по иглоукалыванию, татуировщики) и их клиенты.

Б. Методы основаны на выявлении антител к ВИЧ.

1. ИФА — высокочувствительный, но низкоспецифичный метод, его применяют первым. Положительный результат должен быть подтвержден иммуноблоттингом.

2. Иммуноблоттинг применяют при положительном результате ИФА. Результат иммуноблоттинга считают положительным при обнаружении антител по крайней мере к двум из трех антигенов: p24, gp41 и gp120/160.

До подтверждения иммуноблоттингом результат ИФА не считается доказательством ВИЧ-инфекции, обследуемому о нем не сообщают.

III. Обследование при ВИЧ-инфекции. Перед началом обследования больному объясняют суть диагноза, дают рекомендации по предупреждению распространения инфекции (пользование презервативами). Наркоманов направляют на лечение.

А. Анамнез. Особое внимание уделяют выявлению оппортунистических инфекций и других проявлений иммунодефицита.

Б. Физикальное исследование.

В. Оценка психического статуса. ВИЧ-инфицированные часто страдают депрессией и другими психическими расстройствами. Следует выяснить, может ли больной рассчитывать на поддержку в семье и на работе, и обсудить план действий в случае прогрессирования болезни.

Г. Лабораторное исследование

1. Общий и биохимический анализ крови.

2. Подсчет лимфоцитов CD4 (норма — 600—1500 мкл^–1).

3. Определение концентрации вирусной РНК. Из существующих методов одобрение FDA получила только ПЦР (чувствительность — 400 копий в 1 мл). Другие способы, основанные на амплификации сигнала или нуклеиновых кислот, имеют примерно ту же чувствительность (чувствительность метода разветвленной ДНК — 500 копий в 1 мл); более чувствительные методы находятся в стадии разработки.

4. Туберкулиновая проба.

5. Серологическое исследование на сифилис, токсоплазмоз, гепатиты B и C.

6. Цитологическое исследование мазка с шейки матки.

IV. Иммунопрофилактика

А. Пневмококковая вакцина применяется из-за высокого риска пневмококковой пневмонии и сепсиса, хотя эффективность ее при ВИЧ-инфекции не доказана. При уровне лимфоцитов CD4 выше 350 мкл^–1 вакцинация обычно успешна. Через 5 лет при необходимости проводят ревакцинацию.

Б. Вакцина против гепатита B показана в отсутствие HBsAg и антител к HBcAg. При отклонениях в биохимических показателях функции печени проводят полное обследование на вирусы гепатита B и C (см. гл. 17, п. III—VI).

В. Противогриппозная вакцина. Необходимость вакцинации точно не установлена. Вакцинация может спровоцировать репликацию ВИЧ, что проявляется повышением концентрации вирусной РНК на срок до 3 мес.

Г. Вакцина против Haemophilus influenzae показана детям, показания для взрослых не разработаны.

V. Антиретровирусная терапия. Показания к антиретровирусной терапии и оценка ее эффективности основаны на концентрации вирусной РНК и уровне лимфоцитов CD4 (см. табл. 15.1). Снижение концентрации вирусной РНК ведет к повышению уровня лимфоцитов CD4 и отдалению развития СПИДа.

А. Принципы антиретровирусной терапии сформулированы Национальным институтом здоровья в 1997 г. (Report of the NIH Panel to Define Principles of Therapy for HIV Infection, National Institutes of Health, 1997).

1. Репликация ВИЧ — причина повреждения иммунной системы и развития СПИДа.

2. Концентрация вирусной РНК в плазме — показатель активности репликации вируса и скорости разрушения лимфоцитов CD4; уровень лимфоцитов CD4 — показатель тяжести иммунодефицита.

3. Антиретровирусная терапия определяется концентрацией вирусной РНК и уровнем лимфоцитов CD4.

4. Задача терапии — максимально возможное подавление репликации ВИЧ.

5. Лучший способ подавления репликации ВИЧ — комбинированная антиретровирусная терапия.

6. Все препараты применяются в полной дозе.

7. Любое изменение терапии означает ограничение ее возможностей в будущем.

8. При беременности дозы препаратов не снижают.

9. Принципы антиретровирусной терапии одинаковы для взрослых и детей.

10. На стадии первичных проявлений назначается комбинированная антиретровирусная терапия.

11. Заразными считаются все ВИЧ-инфицированные — в том числе с нулевой концентрацией вирусной РНК в плазме.

Б. Антиретровирусные препараты. Существует три группы антиретровирусных препаратов: нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы и ингибиторы протеазы. Эти препараты всегда используют в сочетании друг с другом.

1. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы включаются в синтез ДНК, вызывая обрыв транскрипции.

а. Зидовудин

1) Доза: 300 мг внутрь каждые 12 ч, при невозможности приема внутрь — 1 мг/кг в/в каждые 4 ч. Во время родов в первый час вводят 2 мг/кг, затем 1 мг/кг/ч до перевязки пуповины. Имеется комбинированный препарат с ламивудином (см. гл. 15, п. V.Б.1.д).

2) Побочное действие: угнетение кроветворения (макроцитарная анемия и нейтропения), диспепсия, бессонница, головная боль, коричневое окрашивание ногтей и слизистой рта, при длительном (около года) применении — миопатия и поражение печени.

б. Диданозин

1) Доза: при весе менее 60 кг — 250 мг/сут внутрь, более 60 кг — 400 мг/сут внутрь (в 1 или 2 приема). Таблетки разжевывают или толкут и перемешивают с водой, принимают натощак.

2) Побочное действие: панкреатит, периферическая нейропатия, диспепсия (обычно проходят после отмены препарата).

в. Зальцитабин

1) Доза: 0,75 мг каждые 8 ч натощак.

2) Побочное действие: периферическая нейропатия, обычно требующая прекращения приема (чаще, чем при применении диданозина), стоматит, язвы пищевода, панкреатит (реже, чем при применении диданозина).

г. Ставудин

1) Доза: при весе менее 60 кг — 30 мг внутрь каждые 12 ч, более 60 кг — 40 мг каждые 12 ч.

2) Побочное действие: периферическая нейропатия, панкреатит, поражение печени.

д. Ламивудин применяют в комбинации с зидовудином или ставудином.

1) Доза: 150 мг внутрь каждые 12 ч. Существует комбинированный препарат зидовудина (300 мг) и ламивудина (150 мг), его принимают по одной таблетке каждые 12 ч.

2) Побочное действие наблюдается редко. Возможна диспепсия, периферическая нейропатия и угнетение кроветворения.

2. Ингибиторы протеазы. Протеаза необходима вирусу для посттрансляционных модификаций остальных вирусных белков, то есть для превращения их в функционально-активные формы. Все ингибиторы протеазы замедляют метаболизм многих препаратов, что обязательно надо учитывать при совместном назначении (см. «Фармакологический справочник», приложение Б). Сейчас изучаются различные комбинации препаратов этой группы (например, ритонавир плюс саквинавир), предполагается, что они позволят повысить эффективность лечения.

а. Саквинавир. Биодоступность низка, ее можно повысить, принимая препарат с жирной пищей. Для улучшения биодоступности разработан специальный гель с саквинавиром, однако его тоже принимают с пищей.

1) Дозы: 600 мг внутрь 3 раза в сутки (капсулы), 1200 мг 3 раза в сутки (гель).

2) Побочное действие. Саквинавир переносится достаточно хорошо. Возможны тошнота, понос, головная боль.

б. Индинавир

1) Доза: 800 мг внутрь каждые 8 ч натощак.

2) Побочное действие: камнеобразование в почках, повышение непрямого билирубина и аминотрансфераз встречаются у 5—15% больных. Нередки также желудочно-кишечные нарушения, в частности понос, утомляемость, сыпь и бессонница. При приеме индинавира необходимо обильное питье (не меньше 1,5 л/сут).

в. Ритонавир

1) Дозы: 600 мг внутрь 2 раза в сутки с жирной пищей. Чтобы не вызвать желудочно-кишечных нарушений, начинают с более низкой дозы, доводя ее до терапевтической за несколько дней.

2) Побочное действие: тошнота, рвота, боли в животе, понос, парестезия вокруг рта, гипертриглицеридемия, повышение активности аминотрансфераз.

г. Нелфинавир

1) Доза: 750 мг внутрь 3 раза в сутки.

2) Побочное действие. Нелфинавир переносится хорошо. Чаще всего возникает небольшой понос, от которого хорошо помогает семя подорожника.

3. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы действуют быстро, их можно использовать для профилактики после контакта с ВИЧ-инфицированным. Чувствительность к ним сохраняется недолго, поэтому их нужно применять в максимальной дозе в расчете на полное уничтожение вируса.

а. Невирапин

1) Доза: 400 мг/сут внутрь.

2) Побочное действие. Чаще всего встречается сыпь. Чтобы избежать этого осложнения, начинают с 200 мг/сут внутрь, затем дозу постепенно повышают.

б. Делавирдин

1) Доза: 400 мг внутрь каждые 8 ч. Для всасывания необходима кислая среда, поэтому препарат нельзя принимать с антацидами.

2) Побочные эффекты: сыпь и желудочно-кишечные нарушения.

В. Начало лечения (JAMA 277:1962, 1997). Лечение начинают амбулаторно. Предварительно больному объясняют задачи лечения, особо подчеркнув, что залог успеха — строгое выполнение назначений. Лечение проводится пожизненно, поэтому оно должно быть как можно менее обременительным. Развитие устойчивости к одному из препаратов, как правило, означает устойчивость ко всей группе и существенно ограничивает возможности дальнейшей терапии. Поэтому выбор схемы лечения — очень ответственный шаг, требующий участия специалиста по лечению ВИЧ-инфекции. На сегодня лучший способ лечения ВИЧ-инфекции — комбинированная антиретровирусная терапия, которая ставит целью полное уничтожение вируса (на практике — снижение концентрации вирусной РНК до уровня, не выявляемого современными методами, см. гл. 15, п. II.Б). Обычно применяют комбинацию двух нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (зидовудин с ламивудином, зидовудин с диданозином, ставудин с ламивудином и ставудин с диданозином) и одного ингибитора протеазы (индинавир, нелфинавир или ритонавир). Иногда ингибитор протеазы заменяют ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы.

Г. Оценка эффективности лечения основана на определении концентрации вирусной РНК и уровня лимфоцитов CD4. После начала или изменения терапии концентрацию вирусной РНК определяют каждые 4 нед, при нулевой концентрации определения проводят каждые 3 мес.

Д. Токсичность препарата требует его замены с учетом перекрестной токсичности.

Е. Устойчивость к терапии констатируют в следующих случаях.

1. После 4—6 нед лечения концентрация вирусной РНК снизилась менее чем в 10 раз.

2. После 4—6 мес лечения концентрация вирусной РНК не достигла нуля.

3. Появление вирусной РНК после достижения нулевой концентрации.

4. Снижение уровня лимфоцитов CD4 или клиническое ухудшение.

При развитии устойчивости меняют по меньшей мере два препарата. При замене учитывают данные о перекрестной устойчивости (пока изучена не для всех препаратов). С каждым разом подобрать замену становится все труднее. Больного необходимо убедить в том, что он должен строго выполнять назначения. Показана консультация специалиста по лечению ВИЧ-инфекции. Изучается возможность лабораторного определения чувствительности вируса.

VI. Профилактика инфекций

А. Первичная профилактика (см. табл. 15.2) проводится до возникновения инфекции. Момент начала профилактики той или иной инфекции определяется прежде всего уровнем лимфоцитов CD4 (MMWR 46:RR-12, 1997).

1. Пневмоцистная пневмония. Показания к профилактике: уровень лимфоцитов CD4 < 200 мкл^–1, лихорадка неизвестного происхождения длительностью более 2 нед, кандидозный стоматит. Назначают ТМП/СМК, 160/800 мг/сут внутрь 1 раз в сутки или 3 раза в неделю. Если ТМП/СМК противопоказан, назначают дапсон, 50—100 мг внутрь 1 раз в сутки, или ингаляции пентамидина, 300 мг 1 раз в месяц.

2. Туберкулез. Показания к профилактике: положительная туберкулиновая проба (папула  5 мм), положительная туберкулиновая проба в анамнезе без последующей профилактики, недавний контакт с больным туберкулезом. Назначают изониазид, 300 мг/сут внутрь с пиридоксином, 50 мг/сут внутрь, на 1 год. Другая схема: рифампицин, 600 мг/сут внутрь.

3. Токсоплазмоз. Профилактику начинают при наличии антител к токсоплазмам и уровне лимфоцитов CD4 < 100 мкл^–1. Назначают ТМП/СМК, 160/800 мг/сут внутрь. Другая схема: дапсон, 50 мг/сут внутрь, плюс пириметамин, 50 мг внутрь 1 раз в неделю, плюс фолинат кальция, 25 мг внутрь 1 раз в неделю.

4. Mycobacterium avium-intracellulare. Профилактику начинают при уровне лимфоцитов CD4 < 50 мкл^–1. Назначают кларитромицин, 500 мг внутрь 2 раза в сутки, либо азитромицин, 1200 мг внутрь 1 раз в неделю, либо рифабутин, 300 мг внутрь 1 раз в сутки. (Внимание: рифабутин взаимодействует со многими препаратами.)

5. Вирус varicella-zoster. Профилактика показана лицам, не болевшим ветряной оспой, и без антител к вирусу varicella-zoster, при контакте с больным ветряной оспой или опоясывающим лишаем. Не позднее чем через 96 ч после контакта вводят иммуноглобулин против вируса varicella-zoster, 625 ед в/м.

6. Не рекомендуется профилактика следующих инфекций: бактериальная пневмония, цитомегаловирусный ретинит, кандидоз, криптококкоз и другие грибковые инфекции.

Б. Вторичная профилактика проводится (как правило, пожизненно) после излеченной инфекции с целью предупредить рецидив.

VII. Лечение инфекций

А. Вирусные инфекции

1. Цитомегаловирус чаще всего (85% случаев) вызывает ретинит, реже — поражение ЖКТ, легких и ЦНС.

а. Цитомегаловирусный ретинит

1) Ганцикловир, 5 мг/кг в/в каждые 12 ч в течение 14—21 сут, затем 5 мг/кг в/в 1 раз в сутки или 1 г внутрь каждые 8 ч (прием внутрь обходится дороже, кроме того, он допустим только в легких случаях, когда ретинит не грозит слепотой). Ганцикловир миелотоксичен; при возникновении нейтропении назначают гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (филграстим). Избежать нейтропении позволяет внутриглазное введение ганцикловира в виде имплантатов (1 мг), однако в этом случае препарат не действует на внеглазные очаги цитомегаловирусной инфекции.

2) Фоскарнет (60 мг/кг в/в каждые 8 ч в течение 14—21 сут, затем 90—120 мг/кг/сут в/в) по эффективности не уступает ганцикловиру и не столь миелотоксичен. Его можно использовать при неэффективности ганцикловира. Основное побочное действие — поражение почек, кроме того, фоскарнет вызывает гипокальциемию. Необходимо в/в введение большого количества жидкости, наблюдение за функцией почек и уровнем кальция и магния.

3) Цидофовир, 5 мг/кг в/в дважды с интервалом 1 нед, затем 5 мг/кг в/в каждые 2 нед. Как и фоскарнет, цидофовир нефротоксичен. Для снижения токсичности назначают пробенецид (2 г внутрь за 3 ч до введения и по 1 г через 2 и 8 ч после введения цидофовира) и введение жидкости в/в. Необходимо следить за функцией почек и уровнем электролитов крови.

4) Комбинированное лечение (ганцикловир и фоскарнет) эффективнее монотерапии, но хуже переносится.

б. Другие цитомегаловирусные инфекции встречаются реже, чем ретинит, их лечение разработано хуже. Обычно применяют одну из приведенных выше схем. При поражении ЦНС применяют фоскарнет, который хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер.

2. Другие герпесвирусы

а. Вирус простого герпеса вызывает поражения половых органов, перианальной области, эзофагит, проктит и пневмонию. Проводят недельный курс ацикловира (400 мг внутрь каждые 8 ч), фамцикловира (250 мг внутрь каждые 8 ч) или валацикловира (500 мг внутрь каждые 8 ч). В тяжелых случаях применяют ацикловир, 5 мг/кг в/в каждые 8 ч. Для профилактики рецидивов назначают ацикловир, 400 мг 2 раза в сутки. При развитии устойчивости к ацикловиру назначают фоскарнет, 40 мг/кг в/в каждые 8 ч на 10—14 сут, или цидофовир, 5 мг/кг в/в однократно.

б. Вирус varicella-zoster вызывает как типичный опоясывающий лишай, так и диссеминированную инфекцию. В легких случаях проводят недельный курс ацикловира (800 мг внутрь каждые 4 ч), фамцикловира (500 мг внутрь каждые 8 ч) или валацикловира (1 г внутрь каждые 8 ч), в тяжелых случаях применяют ацикловир, 10 мг/кг в/в каждые 8 ч в течение 7—14 сут.

в. Вирус Эпштейна—Барр вызывает волосатую лейкоплакию рта (лечения не требует). При выраженном иммунодефиците возможно развитие первичной лимфомы ЦНС.

г. Герпесвирус типа 8 предположительно вызывает саркому Капоши.

3. Паповавирус JC вызывает прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию. Проявления многообразны (гемипарез, гемианопсия, эпилептические припадки, психические нарушения) и зависят от локализации поражения. МРТ дает довольно характерную картину, однако для подтверждения диагноза необходима биопсия головного мозга. Лечения не существует, прогноз неблагоприятный. Паповавирусная инфекция может быть признаком неэффективности антиретровирусной терапии, в этом случае необходима ее коррекция (см. гл. 15, п. V.Е).

4. Парвовирус B19 вызывает апластическую анемию. Применяют иммуноглобулин для в/в введения, 0,4 г/кг в/в 1 раз в сутки в течение 10 сут. Возможны рецидивы.

Б. Бактериальные инфекции у ВИЧ-инфицированных возникают часто, протекают тяжело, атипично и нередко рецидивируют. Лечение состоит из основного курса и пожизненной поддерживающей терапии.

1. Bartonella henselae при ВИЧ-инфекции вызывает бактериальный ангиоматоз. Ангиомы представляют собой множественные узлы лилового цвета на коже и в других органах. Обычно назначают эритромицин, 500 мг внутрь каждые 6 ч. Эффективны и другие макролиды, а также доксициклин, 100 мг внутрь 2 раза в сутки, и ципрофлоксацин, 500 мг внутрь 2 раза в сутки.

2. Campylobacter jejuni вызывает как поражение ЖКТ, так и диссеминированную инфекцию. Назначают эритромицин, 500 мг внутрь 4 раза в сутки, или ципрофлоксацин, 500 мг внутрь 2 раза в сутки.

3. Rhodococcus equi вызывает поражение легких. Назначают ванкомицин, 1 г в/в каждые 12 ч, с последующим постоянным приемом эритромицина (500 мг внутрь 4 раза в сутки) в сочетании с рифампицином (600 мг внутрь 1 раз в сутки) или ципрофлоксацином (500 мг внутрь 2 раза в сутки).

4. Salmonella spp. при СПИДе вызывают сепсис. Выбор антибиотика основан на определении чувствительности. Обычно сальмонеллы чувствительны к цефтриаксону (1 г/сут в/в), ампициллину (1 г в/в каждые 6 ч), ТМП/СМК (160/800 мг внутрь 2 раза в сутки) и ципрофлоксацину (500 мг внутрь 2 раза в сутки).

5. Бактериальная пневмония — частое осложнение ВИЧ-инфекции, протекает нередко атипично. Рецидивирующая бактериальная пневмония входит в число диагностических критериев СПИДа. Возбудитель чаще всего — пневмококк или Haemophilus influenzae. Устойчивость к антибиотикам широко распространена, поэтому до определения чувствительности возбудителя назначают цефалоспорин третьего поколения, например цефтриаксон, 1 г/сут в/в. На поздних стадиях возбудителями часто становятся грамотрицательные палочки, особенно Pseudomonas aeruginosa.

6. Сифилис у ВИЧ-инфицированных нередко течет атипично и может быть устойчив к терапии. Назначают бензатинбензилпенициллин, 2,4 млн ед в/м, при первичном сифилисе однократно, при вторичном и третичном — 1 раз в неделю в течение 3 нед. Другая схема: доксициклин, 100 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 14 сут.

а. Поражение ЦНС. Для исключения поражения ЦНС у всех ВИЧ-инфицированных с сифилисом проводят люмбальную пункцию. Единственное надежное средство при поражении ЦНС — бензилпенициллин (12—24 млн ед в/в 1 раз в сутки в течение 14 сут), при аллергии проводят десенсибилизацию. Данных по применению цефтриаксона (1—2 г в/в 1 раз в сутки в течение 14 сут) пока недостаточно.

б. Наблюдение. Реакцию преципитации инактивированной сыворотки с кардиолипиновым антигеном проводят через 3, 6 и 12 мес после курса антибактериальной терапии.

7. Другие венерические болезни лечат по обычным схемам (см. гл. 14, пп. XXXIV—XXXVIII).

В. Микобактериальные инфекции

1. Туберкулез при ВИЧ-инфекции встречается очень часто, особенно у инъекционных наркоманов. Клинические проявления зависят от выраженности иммунодефицита. При умеренном снижении уровня лимфоцитов CD4 развивается классическое поражение верхушек легких, при выраженном снижении — атипичное диффузное поражение легких, лимфоузлов средостения, нередки внелегочные поражения и генерализованный гематогенный туберкулез. Лечение описано в гл. 14, п. XL; при ВИЧ-инфекции его начинают сразу после обнаружения кислотоустойчивых бактерий, не дожидаясь результатов посева.

2. Mycobacterium avium-intracellulare — самый частый возбудитель микобактериальных инфекций при СПИДе, особенно на поздней стадии болезни, при уровне лимфоцитов CD4 < 100 мкл^–1. Основные проявления инфекции — лихорадка, похудание и ночные поты. Лабораторное исследование выявляет анемию и повышение активности щелочной фосфатазы. Назначают один из макролидов (например, кларитромицин, 500 мг внутрь 2 раза в сутки) и этамбутол (15 мг/кг внутрь 1 раз в сутки); в тяжелых случаях добавляют рифабутин, 300 мг/сут внутрь, или ципрофлоксацин, 500 мг внутрь 2 раза в сутки.

3. Mycobacterium kansasii вызывает инфекцию, сходную с туберкулезом. Применяют сочетание рифампицина (600 мг/сут внутрь), этамбутола (15 мг/кг/сут внутрь) и изониазида (300 мг/сут внутрь). Показана консультация инфекциониста.

4. Mycobacterium haemophilum при СПИДе вызывает поражение кожи. Необходимо назначение одного из макролидов, рифампицина и еще двух препаратов, к которым чувствителен возбудитель.

Г. Грибковые инфекции

1. Кандидоз (рта, пищевода, влагалища) — частое осложнение ВИЧ-инфекции. Тяжесть инфекции зависит от выраженности иммунодефицита. Кандидоз рта и влагалища обычно хорошо поддается местной терапии нистатином или клотримазолом. При неэффективности этих средств и при кандидозе пищевода применяют флуконазол, 100—200 мг/сут внутрь. Если и он не помогает (что часто бывает после длительной противогрибковой терапии), назначают суспензию итраконазола (200 мг 2 раза в сутки). Во многих случаях приходится назначать амфотерицин B в/в или местно (суспензия 100 мг/мл 4 раза в сутки, прополоскать рот и проглотить).

2. Криптококковый менингит — самое частое грибковое поражение ЦНС при СПИДе. Проявляется головной болью, лихорадкой, иногда — психическими нарушениями, но может протекать и бессимптомно. Диагностика основана на данных люмбальной пункции и выявлении криптококкового антигена в СМЖ и сыворотке. Назначают амфотерицин B (0,7 мг/кг/сут в/в) и фторцитозин (25 мг/кг внутрь каждые 6 ч) на 2—3 нед, затем флуконазол, 400 мг/сут внутрь на 8—10 нед, после чего переходят на постоянный прием флуконазола, 200 мг/сут внутрь. Если при люмбальной пункции выявлено повышение ВЧД, то для его снижения процедуру повторяют.

3. Гистоплазмоз встречается главным образом в местах распространения Histoplasma capsulatum (долины рек Миссисипи и Огайо). Обычно к моменту постановки диагноза налицо признаки диссеминированного гистоплазмоза — лихорадка, истощение, гепатоспленомегалия и панцитопения. Диагностика основана на выявлении возбудителя, для контроля эффективности терапии можно использовать определение антигена возбудителя в моче. Назначают амфотерицин B (0,5 мг/кг в/в 1 раз в сутки, до общей дозы 0,5—1 г), затем — постоянный прием итраконазола (400 мг/сут внутрь). Чтобы убедиться в достаточном всасывании препарата, определяют его сывороточную концентрацию.

4. Кокцидиоидоз распространен в юго-западной части США. При СПИДе обычно развивается диссеминированная форма. Назначают амфотерицин B, затем — постоянный прием флуконазола, 400 мг/сут внутрь, или итраконазола, 400 мг/сут внутрь. При менингите амфотерицин B или флуконазол вводят непосредственно в желудочек или цистерну головного мозга.

5. Аспергиллез часто встречается при ВИЧ-инфекции, особенно при нейтропении и уровне лимфоцитов CD4 < 50 мкл^–1. Поражаются легкие, ЦНС, сердце, почки и придаточные пазухи носа. Диагностика основана на биопсии очага поражения. Применяют амфотерицин B, реже — итраконазол. Прогноз неблагоприятный.

Д. Пневмоцистная пневмония — самая частая оппортунистическая инфекция и основная причина смерти при СПИДе. Pneumocystis carinii может вызывать и внелегочные поражения, главным образом у больных, получающих ингаляции пентамидина.

1. ТМП/СМК — основной препарат для лечения пневмоцистной пневмонии. В тяжелых случаях назначают 5/25 мг/кг в/в каждые 6—8 ч, при улучшении состояния переходят на прием внутрь. Продолжительность курса 21 сут. При выраженной гипоксемии (p_aO₂ < 70 мм рт. ст.), если нет других инфекций, назначают преднизон внутрь: 40 мг 2 раза в сутки с 1-х по 5-е сутки, 20 мг 2 раза в сутки с 6-х по 10-е сутки и 20 мг 1 раз в сутки с 11-х по 21-е сутки.

2. При непереносимости ТМП/СМК применяют следующие схемы.

а. Нетяжелая пневмония (p_aO₂ > 70 мм рт. ст., p_(A–a)O₂ < 35 мм рт. ст.)

1) Триметоприм, 20 мг/кг/сут внутрь, плюс дапсон, 100 мг внутрь 1 раз в сутки. Перед назначением дапсона необходимо исключить недостаточность Г-6-ФД.

2) Клиндамицин, 600 мг в/в или внутрь 3 раза в сутки, плюс примахин, 15 мг внутрь 1 раз в сутки. Перед назначением примахина необходимо исключить недостаточность Г-6-ФД.

3) Атоваквон, 750 мг внутрь 3 раза в сутки во время еды.

б. Тяжелая пневмония (p_aO₂ < 70 мм рт. ст., p_(A–a)O₂ > 35 мм рт. ст.)

1) Пентамидин, 4 мг/кг в/в 1 раз в сутки (длительность инфузии — 2 ч). Необходимо следить за уровнем электролитов (включая кальций) и глюкозы крови: препарат часто вызывает гипо- и гипергликемию. Другие побочные эффекты: поражение почек, костного мозга, артериальная гипотония.

2) Триметрексат, 45 мг/м² в/в 1 раз в сутки (длительность инфузии — 90 мин), и фолинат кальция, 20 мг/м² в/в или внутрь каждые 6 ч.

3) Преднизон — см. гл. 15, п. VII.Д.1.

3. Профилактика — см. гл. 15, п. VI.А.1.

Е. Другие протозойные инфекции

1. Toxoplasma gondii при СПИДе поражает ЦНС. Характерны множественные очаги в головном мозге, хорошо выявляемые при МРТ. Серологическая диагностика при СПИДе ненадежна, и диагноз нередко основывается на результатах пробного лечения. Назначают сульфадиазин (25 мг/кг внутрь каждые 6 ч) плюс пириметамин (100 мг внутрь в 1-е сутки, далее 75 мг/сут внутрь) и фолинат кальция (5—10 мг/сут внутрь). При аллергии к сульфаниламидам вместо сульфадиазина назначают клиндамицин (600 мг внутрь или в/в каждые 8 ч). Профилактика токсоплазмоза показана при уровне лимфоцитов CD4 < 100 мкл^–1 (см. гл. 15, п. VI.А.3).

2. Cryptosporidium spp. при ВИЧ-инфекции вызывают тяжелый хронический понос. Криптоспоридии обнаруживают в кале при микроскопии с окраской по Цилю—Нильсену. Иногда помогает паромомицин, 500 мг внутрь 3—4 раза в сутки; другие методы лечения находятся в стадии разработки.

3. Cyclospora spp. вызывают хронический понос. Эффективен ТМП/СМК, 160/800 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 7 сут.

4. Isospora belli вызывает хронический понос. Назначают ТМП/СМК, 160/800 мг внутрь 4 раза в сутки в течение 10 сут, затем постоянный прием ТМП/СМК, 160/800 мг внутрь 1 раз в сутки.

5. Microsporidia spp. при СПИДе вызывают понос и поражение желчных путей. Диагностика требует специальной окраски кала. Показан альбендазол, 400 мг внутрь 2 раза в сутки.

Ж. Стронгилоидоз при СПИДе нередко протекает с диссеминацией. Применяют тиабендазол, 22 мг/кг внутрь 1 раз в сутки (максимальная суточная доза 1,5 г) в течение 2—3 сут.

VIII. Злокачественные новообразования. Для СПИДа характерны лимфогранулематоз и другие лимфомы и саркома Капоши. Нередко встречается первичная лимфома ЦНС.

Агранулоцитоз

Здесь под агранулоцитозом мы понимаем уменьшение числа нейтрофилов до 500 мкл^–1 и ниже. Основную опасность при агранулоцитозе представляют инфекции — бактериальные, грибковые и вирусные. Вероятность инфекции тем выше, чем меньше число нейтрофилов, чем быстрее оно снижается и чем больше длительность агранулоцитоза. Наиболее часто воротами инфекции служат легкие, кишечник, промежность и места установки венозных катетеров.

IX. Профилактика инфекций. Основную роль играют общие мероприятия. Все, кто входит в палату (круг этих лиц должен быть ограничен), должны надевать маску и тщательно мыть руки. Если известно, что у больного разовьется агранулоцитоз, ему запрещают сырые фрукты, овощи и молочные продукты — это уменьшает вероятность заноса грамотрицательной аэробной микрофлоры. Гранулоцитарный (филграстим) и гранулоцитарно-макрофагальный (молграмостим, сарграмостим) колониестимулирующие факторы ускоряют восстановление числа нейтрофилов, однако эти препараты довольно дороги.

А. Бактериальные инфекции. Профилактическое назначение антибактериальных препаратов (например, ТМП/СМК) не рекомендуется: позволяя предотвратить отдельные инфекции, оно не влияет на выживаемость и способствует распространению устойчивых бактерий (Clin Infect Dis 25:551, 1997).

Б. Грибковые инфекции. Флуконазол снижает вероятность глубоких микозов, но повышает риск инфекции, вызванной устойчивыми грибами (например, Torulopsis glabrata и Candida krusei). Профилактическое назначение противогрибковых средств не рекомендуется.

В. Вирусные инфекции. Часто встречаются герпесвирусные инфекции, особенно при поражении слизистой ЖКТ. Для профилактики реактивации назначают ацикловир, 400 мг внутрь каждые 12 ч или 5 мг/кг в/в каждые 12 ч.

X. Лихорадка (Clin Infect Dis 25:551, 1997). При однократном повышении температуры выше 38,3°C или неоднократном выше 38°C назначают эмпирическую антимикробную терапию и предпринимают тщательный поиск очагов инфекции. Риск сепсиса и других угрожающих инфекций особенно велик при числе нейтрофилов ниже 100 мкл^–1.

А. Обследование. При агранулоцитозе местные появления инфекции часто отсутствуют. Возможные очаги инфекции (промежность, легкие, слизистые, катетеры) нужно исследовать тщательно: изменения могут быть минимальными даже при тяжелом поражении. План обследования включает посев крови из центральной и периферической вен, рентгенограмму грудной клетки, общий анализ мочи, определение активности аминотрансфераз и уровня электролитов крови, посев всех подозрительных биологических жидкостей и биопсию всех кожных поражений.

Б. Эмпирическая антибактериальная терапия. В большинстве случаев определить возбудителя не удается; считается, что при агранулоцитозе лихорадку вызывает нормальная микрофлора. Назначают антибиотики, активные в отношении грамотрицательных бактерий. Возможна монотерапия (цефтазидим, имипенем, цефиксим или меропенем) или комбинация бета-лактамного антибиотика широкого спектра действия (мезлоциллин, пиперациллин) с аминогликозидом (гентамицин, тобрамицин, амикацин). Если лихорадка сохраняется через 72—96 ч, можно добавить ванкомицин. Ванкомицин назначают первым при шоке, инфекции венозного катетера и при выявлении метициллиноустойчивого Staphylococcus aureus или устойчивого к пенициллину пневмококка.

В. Эмпирическая противогрибковая терапия. Если лихорадка сохраняется через 72—96 ч, назначают амфотерицин B (0,5 мг/кг в/в 1 раз в сутки, при легочном аспергиллезе — до 1,5 мг/кг/сут).

Г. Длительность терапии. Если лихорадка прекратилась, лечение продолжают по крайней мере 7 сут или пока число нейтрофилов не превысит 500 мкл^–1. Если лихорадка сохраняется в течение 4—5 сут, проводят повторное обследование. Инфекция при агранулоцитозе всегда считается смешанной, поэтому выявление того или иного возбудителя может повлечь за собой назначение, но не отмену антибиотиков. Исключение представляет ванкомицин: в отсутствие лихорадки его можно отменить через 3 сут.

Иммунодефицит после трансплантации

XI. Трансплантация органов (почек, печени, сердца, легких). Выделяют три периода, для каждого из них характерно преобладание определенных инфекций.

А. Первый месяц после трансплантации. В этот период, несмотря на иммуносупрессивную терапию, иммунитет еще не подавлен и преобладают обычные послеоперационные инфекции, вызванные больничной бактериальной микрофлорой. Воротами инфекции служат трансплантат, операционная рана, катетеры и дыхательные пути.

1. Инфекции мочевых путей — частое осложнение трансплантации почек. Диагноз основан на данных общего анализа и посева мочи. До выявления возбудителя назначают фторхинолоны или ТМП/СМК, 160/800 мг внутрь 2 раза в сутки. Мочевой катетер желательно удалить.

2. Инфекции плевры и средостения обычно возникают после трансплантации сердца и легких. Проводят дренирование и антибактериальную терапию, основанную на данных микробиологического исследования.

3. Инфекции брюшной полости часто возникают после трансплантации печени в области анастомозов сосудов и желчных путей.

Б. Второй—шестой месяцы после трансплантации. Из-за значительного подавления клеточного иммунитета на первый план выходят вирусные инфекции, повышается частота грибковых и протозойных инфекций.

1. Вирусные инфекции

а. Цитомегаловирус — самый частый возбудитель инфекции после трансплантации. Возможна как реактивация латентного вируса, так и первичное заражение через трансплантат, в последнем случае инфекция протекает тяжелее. Клинические проявления разнообразны — от легкого недомогания с субфебрильной температурой до крайне тяжелых поражений ЖКТ, печени, легких и головного мозга; часто поражается пересаженный орган. Диагностика основана на выделении вируса в культуре клеток, выявлении вирусной ДНК с помощью ПЦР или вирусных антигенов. Назначают (иногда профилактически) ганцикловир или фоскарнет в/в.

б. Вирус простого герпеса вызывает поражения половых органов, перианальной области, слизистой рта или генерализованный герпес. Применяют ацикловир, 5 мг/кг в/в каждые 12 ч в течение 5—7 сут (см. гл. 15, п. VII.А.2.а).

в. Вирус varicella-zoster вызывает как типичный опоясывающий лишай, так и диссеминированную инфекцию. Назначают ацикловир, 10 мг/кг в/в каждые 8 ч на 7—14 сут. При контакте серонегативного реципиента с больным ветряной оспой вводят иммуноглобулин против вируса varicella-zoster.

г. Вирус Эпштейна—Барр вызывает гиперплазию лимфоидной ткани и лимфомы разных локализаций (особенно часто после трансплантации сердца). Обычно они подвергаются обратному развитию при снижении интенсивности иммуносупрессии.

д. Вирусный гепатит, особенно гепатит B, после трансплантации печени нередко рецидивирует, что может стать причиной смерти. Гепатит C тоже нередко рецидивирует, но легче поддается терапии и реже приводит к смерти, чем гепатит B.

2. Бактериальные инфекции

а. Бактериальные пневмонии могут быть вызваны необычными возбудителями. Лечение — см. гл. 14, п. XX.В.1.б.

б. Туберкулез. Обострения особенно характерны для выходцев из стран с высокой распространенностью туберкулеза. Лечение — см. гл. 14, п. XL.

3. Грибковые инфекции

а. Диссеминированный кандидоз особенно часто встречается после трансплантации печени. Назначают амфотерицин B (см. гл. 15, п. VII.Г.1) или флуконазол.

б. Криптококковый менингит. Лечение — см. гл. 15, п. VII.Г.2.

в. Аспергиллез — все более частое осложнение трансплантации. Наиболее типично поражение легких, встречается и поражение ЦНС. Для подтверждения диагноза необходима биопсия пораженного органа. Обычно применяют амфотерицин B, реже — итраконазол. Прогноз неблагоприятный.

г. В отдельных областях распространены гистоплазмоз, кокцидиоидоз и североамериканский бластомикоз. Лечение этих инфекций — см. гл. 15, пп. VII.Г.3—4.

4. Протозойные инфекции

а. Пневмоцистная пневмония должна быть заподозрена при любых инфильтратах в легком. Лечение — см. гл. 15, п. VII.Д.

б. Токсоплазмоз может развиться при трансплантации зараженного органа серонегативному реципиенту. Все такие реципиенты в течение первых 6 мес должны профилактически получать пириметамин.

В. Поздний период (> 6 мес после трансплантации). В этот период преобладают внебольничные инфекции, в частности вызванные инкапсулированными бактериями (например, пневмококк и Haemophilus influenzae). Риск этих инфекций можно снизить предоперационной вакцинацией. Из-за дополнительной иммуносупрессивной терапии у больных с реакцией отторжения наблюдаются инфекции, характерные для предшествующего периода.

XII. Трансплантация костного мозга проводится после полного уничтожения костного мозга реципиента химиотерапией или облучением, то есть на фоне глубокого иммунодефицита.

А. Аутотрансплантация не требует дополнительной иммуносупрессивной терапии, поэтому, когда пересаженный костный мозг начинает функционировать, иммунитет восстанавливается.

Б. Аллотрансплантация обычно требует дополнительной иммуносупрессивной терапии с связи с возможностью отторжения и реакции «трансплантат против хозяина». Выделяют три периода, каждый из которых характеризуется определенным спектром инфекционных осложнений.

1. Первые три недели. Этот период характеризуется выраженной нейтропенией и связанными с ней осложнениями (см. гл. 15, п. XI.А).

2. Период с 21-х по 100-е сутки

а. Интерстициальный пневмонит в половине случаев вызван цитомегаловирусом; риск особенно велик у серонегативных реципиентов, получивших костный мозг от серопозитивного донора. Для раннего выявления цитомегаловирусной инфекции еженедельно проводят вирусологическое исследование (посев на клеточную культуру), ПЦР или определение вирусных антигенов. При положительном результате немедленно начинают профилактическое лечение. Такая тактика значительно уменьшает вероятность интерстициального пневмонита и улучшает прогноз в целом.

б. Диссеминированная цитомегаловирусная инфекция — см. гл. 15, п. VII.А.1.

в. Бактериемия, вызванная инфицированием венозного катетера. Назначают антибиотики и удаляют катетер.

г. Бактериальные инфекции и пневмоцистная пневмония. Сразу после трансплантации профилактически назначают ТМП/СМК.

3. Поздний период (более 100 сут после трансплантации). Сохраняются нарушения гуморального иммунитета и склонность к инфекциям, вызванным инкапсулированными бактериями (например, пневмококком и Haemophilus influenzae). Профилактический прием ТМП/СМК в этот период продолжают. Нередки и инфекции, вызванные вирусом varicella-zoster, особенно у больных с хронической реакцией «трансплантат против хозяина».